亨廷頓病又稱舞蹈癥，臨床表現(xiàn)為患者肢體像跳舞般不受控運(yùn)動，與大家熟悉的老年癡呆癥和帕金森病一樣，都屬于神經(jīng)退行性疾病，是由致病蛋白在神經(jīng)細(xì)胞里的異常積累所引起。亨廷頓病的致病蛋白是發(fā)生突變的HTT基因所編碼的mHTT蛋白。HTT基因突變會產(chǎn)生CAG重復(fù)序列，該重復(fù)序列對應(yīng)的氨基酸稱為polyQ，亨廷頓病人的polyQ過長，多數(shù)病人有40多個重復(fù)，使得mHTT蛋白成為導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡以及發(fā)病的“毒蛋白”。

魯伯塤課題組以蛋白降解速率為全新的切入點(diǎn)進(jìn)行研究，檢測病人的mHTT蛋白降解速率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，polyQ抗體3B5H10所識別的mHTT構(gòu)象的降解速率明顯低于其他polyQ抗體所識別的mHTT構(gòu)象的降解速率，從而直接證明了不同類型polyQ的存在。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致3B5H10抗體所識別的mHTT蛋白降解顯著變慢的原因是因?yàn)槠淠軌虻挚棺允勺饔?。在病人?xì)胞乃至病人大腦組織中，mHTT蛋白構(gòu)象的賴氨酸63型泛素化幾乎缺失，因此無法被選擇性自噬接頭蛋白p62識別，無法被選擇性自噬降解，從而降解速率減緩，導(dǎo)致較高毒性。

魯伯塤課題組的這項(xiàng)研究不僅刷新了科學(xué)家對疾病機(jī)制的認(rèn)識，而且提供了治療疾病的新思路，例如可尋找化合物改變疾病蛋白的構(gòu)象，加快降解速率。該發(fā)現(xiàn)還揭示了選擇性自噬比科學(xué)家所認(rèn)識的還要更具選擇性，它不僅能識別特定的蛋白進(jìn)行降解，甚至能識別同一蛋白的不同構(gòu)象。