“先天性黑蒙癥”是發(fā)生最早、最嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜病變，會逐漸致盲。其病因是一個被稱為RPE65的基因發(fā)生突變或失去功能。最近，美國一家公司針對這種病的基因療法藥物L(fēng)uxturna在3期臨床試驗中取得進(jìn)展：在接受治療的29名患者中，有27名患者的視力得到顯著改善。為此，美國食品與藥物管理局（FDA）的專家小組以16：0的投票對基因療法藥物表示一致認(rèn)可，這也意味著FDA很有可能在明年批準(zhǔn)這款新藥上市。

早在今年8月30日，已有來自瑞士諾華公司的一個新基因療法獲得FDA批準(zhǔn)。該療法將用于治療25歲以下的復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者。

基因療法對抗人類疾病的征程始于20世紀(jì)50年代。至今有許多基因療法被批準(zhǔn)，還有更多的在研究和臨床試驗階段。那么，基因療法真的有效嗎？治療技術(shù)前景又如何？

1、 世界范圍內(nèi)已批準(zhǔn)多種基因療法

1990年，美國國立衛(wèi)生研究院的安德森團(tuán)隊針對重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）的基因療法，是歷史上最早取得治療效果的。

4歲女孩阿莎提·德席爾瓦患有重癥聯(lián)合免疫缺陷病。安德森團(tuán)隊從德席爾瓦體內(nèi)取出白細(xì)胞，在體外利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體把能夠正確編碼腺苷脫氨酶的ada基因插入女孩的白細(xì)胞基因組中，再將這些基因工程改造后的白細(xì)胞輸入女孩體內(nèi)。結(jié)果證明，德席爾瓦體內(nèi)的白細(xì)胞可以正確合成腺苷脫氨酶。

這只是個案，而且德席爾瓦至今仍需要經(jīng)常性地接受類似療法，以確保和維持療效。盡管如此，這仍是基因療法的一個極其重要的進(jìn)展。

簡單來說，基因療法是利用基因工程技術(shù)將正常基因引入患者細(xì)胞內(nèi)，以糾正致病基因的缺陷而根治疾病，包括遺傳病和一般疾病。對致病基因的糾正，既可以是原位修復(fù)有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞基因組的某一部位，以替代缺陷基因來發(fā)揮作用。

因此，基因療法有多種做法，如基因矯正，即糾正致病基因中的異常堿基，保留正常部分；基因置換，正?；蛲ㄟ^同源重組技術(shù)，原位替換致病基因，使細(xì)胞內(nèi)的DNA完全恢復(fù)正常狀態(tài)；基因增補，把正常基因?qū)塍w細(xì)胞，通過基因的非定點整合使其表達(dá)，以補償缺陷基因的功能或使原有基因的功能增強，但致病基因本身并未消除；基因失活，將特定的反義核酸（反義RNA、反義DNA）和核酸酶導(dǎo)入細(xì)胞，阻斷某些基因的異常表達(dá)，實現(xiàn)治療目的；免疫基因療法，把產(chǎn)生抗病毒或腫瘤免疫力的對應(yīng)與抗原決定簇基因?qū)霗C體細(xì)胞等。

需要指出的是，現(xiàn)在有的媒體每逢新藥便提及“批準(zhǔn)首個基因療法”，并不嚴(yán)謹(jǐn)，因為全球批準(zhǔn)的基因療法已經(jīng)有很多。比如，2014年4月FDA批準(zhǔn)了美國圣地亞哥Celladon醫(yī)藥公司的心衰基因療法MYDICAR；2015年10月和12月，安進(jìn)公司的溶瘤病毒藥物T-Vec分別在美國和歐洲獲批上市，這是基于單純皰疹病毒（HSV-1）載體的黑色素瘤基因療法，也是第一個獲批的非單基因遺傳疾?。ǘ嗷蜻z傳病）基因療法；2012年歐盟批準(zhǔn)了首個基因療法，用以治療家族性脂蛋白酶缺乏癥，這是一種罕見但極為痛苦的遺傳疾病。

上述所有基因療法在被媒體報道時無不冠以“首次批準(zhǔn)”，其實還需要在“首次批準(zhǔn)”前加一個限定詞，如心血管病、黑素瘤（皮膚癌）、眼盲等。文章開頭提到的瑞士諾華公司的新療法，準(zhǔn)確定義應(yīng)是治療白血?。ㄑ┦讉€批準(zhǔn)的基因療法。

2、 “精確制導(dǎo)”不代表絕對治愈

白血病是公眾最關(guān)注的癌癥之一，相關(guān)基因療法也因此備受關(guān)注。前面提到的針對25歲以下復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者的基因療法，采用的是近年來發(fā)展迅速的一種嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法。即先從患者自身采集免疫T細(xì)胞，再重新編程T細(xì)胞，使其含有嵌合抗原受體能識別并攻擊癌細(xì)胞，然后把這種有識別和攻擊能力的T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)。打個比方，這就是一種打擊癌癥的經(jīng)過基因改造的“精確制導(dǎo)藥物炸彈”。

對63名患者的臨床試驗結(jié)果顯示，有83%的患者在接受這種基因療法3個月后，病情得到緩解?；颊呓邮苤委?年后的復(fù)發(fā)率為64%，存活率為79%。

但嚴(yán)格地講，這次試驗結(jié)果存在著不足。比如，參與者不多，統(tǒng)計學(xué)意義不明顯；沒有明確說明是臨床幾期試驗；患者只是病情有所緩解，不是治愈；患者接受治療1年后的復(fù)發(fā)率為64%。這些情況都說明，這種基因療法的療效并不突出。

那FDA為何會批準(zhǔn)？原因是與癌癥的常規(guī)療法，如化療、手術(shù)、放療等做了比較。

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種起源于淋巴細(xì)胞的B系或T系細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤，主要發(fā)生于兒童，目前臨床上的常規(guī)治療是聯(lián)合使用藥物化療。例如，在白血病細(xì)胞還沒產(chǎn)生耐藥性前，化療可以最大限度快速殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能，主要采用VDLP方案：長春新堿（VCR）、柔紅霉素（DNR）、門冬酰胺酶（LAA）、潑尼松（Prednisone）。臨床結(jié)果顯示，這一方案在1至2個療程后的完全緩解率達(dá)66%至94%。聯(lián)合用藥化療對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病有較好療效，5年生存率可達(dá)80%；成人急性淋巴細(xì)胞白血病初期治療的完全緩解率可達(dá)70%以上，30%左右的患者有望被治愈。

雖然諾華公司基因療法帶來的存活率不如聯(lián)合用藥化療，但如果看到這種療法是針對復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，且83%的患者治療3個月后病情得到緩解，同時是首次利用重組人類自己的細(xì)胞來治療白血病，就可以判斷：這是基因療法的一個重要進(jìn)展。

3、 基因療法還有“三道關(guān)”

2006年基因療法獲得突破性進(jìn)展。美國癌癥研究所對17名患有重癥皮膚癌——黑色素瘤的患者實施基因療法，結(jié)果有兩名患者的腫瘤消失。這被視為基因療法治療腫瘤的一個里程碑。

基因療法是充滿希望的，但也伴隨著失敗、病情復(fù)發(fā)等巨大風(fēng)險。未來，基因療法需要在三個方面進(jìn)行改善和探索，才有可能進(jìn)入常規(guī)治療。

首先是要解決基因載體的局限性?；虔煼▽?dǎo)致人死亡的悲劇，根源在于依賴病毒導(dǎo)入治療性基因。為避免這樣的副作用，需要對已有載體進(jìn)行優(yōu)化改造，使其更為安全。同時，需要開發(fā)多樣化的病毒和非病毒載體，并解決治療基因的可持續(xù)性和可調(diào)控性表達(dá)，防止基因輸送時的錯誤和治療時的脫靶。

其次，基因療法要應(yīng)對疾病的多樣性和復(fù)雜性。目前被批準(zhǔn)的基因療法大多是針對病因單一、疾病病理相對較清楚的單基因遺傳病，并且效果有限。比如，針對黑色素瘤的基因療法只對16%的患者有作用。對于多基因疾病，如實體腫瘤、心臟病、代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病等，是否能設(shè)計出有針對性的基因治療方案和選擇適合的基因載體，還是個未知數(shù)。

最后，基因療法要針對患者進(jìn)行個性化治療。盡管患者患同一種疾病，但不同患者的病情、患病程度、組織器官損傷、治療敏感性、對不良反應(yīng)的耐受力千差萬別。這是個難題，因為個體性很難事先通過動物模擬試驗得知，需要具體的臨床實踐來探索，而這可能造成更多的因個體差異而產(chǎn)生的副作用和失敗。

盡管如此，人類的探索還將繼續(xù)。不輕言失敗，也不輕言勝利或忽略困難，這才是對待基因療法的正確態(tài)度。

延伸閱讀

基因療法之痛

1999年，18歲的美國男孩杰斯·蓋爾辛格因患鳥氨酸轉(zhuǎn)羧酶缺乏癥，在美國賓夕法尼亞大學(xué)接受基因療法治療。他在注射腺病毒載體4天后因多器官衰竭死亡。

這跟基因療法的方式有關(guān)。鳥氨酸轉(zhuǎn)羧酶是一種消化酶，研究人員使用腺病毒來傳遞基因。他們把制造該消化酶的基因裝進(jìn)了被“騰空”的腺病毒里，約1萬億個攜帶治療基因的腺病毒直接被注入蓋爾辛格的肝臟。雖然病毒按原計劃都進(jìn)入了肝臟，但同時也感染了大量巨噬細(xì)胞。這些體型巨大的樹突狀細(xì)胞執(zhí)行著免疫哨兵的功能，被病毒感染后的它們向機體發(fā)出異物入侵的信號，免疫系統(tǒng)全面反應(yīng)，開始消滅所有被感染的細(xì)胞。這一過度的免疫反應(yīng)最終摧毀了蓋爾辛格的身體。

蓋爾辛格去世后不久，還有20名兒童參與了一項針對X-連鎖重度復(fù)合免疫缺陷（SCID-X1）的基因療法，然而其中5例受試者患上白血病，1例因此死亡。原因在于治療基因有時會插入原癌基因，在某些情況下引發(fā)白血病等癌癥。

此后，F(xiàn)DA暫停批準(zhǔn)所有基因療法試驗，直至2003年4月才重啟。（張?zhí)锟保?/p>