很多癌癥患者在治療初期療效顯著，但是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癌細(xì)胞顯示出強(qiáng)大的耐藥性，最終導(dǎo)致治療失敗。腫瘤細(xì)胞為何會(huì)耐藥？廣州日?qǐng)?bào)全媒體記者從中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院獲悉，該院院長(zhǎng)宋爾衛(wèi)教授聯(lián)合蘇士成團(tuán)隊(duì)從腫瘤微環(huán)境入手，揭示成纖維細(xì)胞亞群調(diào)控腫瘤耐藥新機(jī)制。該研究為靶向微環(huán)境逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的治療提供了新靶點(diǎn)，具有重要的研究?jī)r(jià)值。日前這項(xiàng)研究論文在《細(xì)胞》“Cell”雜志在線發(fā)表。

腫瘤細(xì)胞耐藥

常致治療失敗

全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，女性乳腺癌每年新發(fā)病約24.9萬(wàn)人次，居城市女性癌癥發(fā)病的首位。

盡管近些年來(lái)針對(duì)惡性腫瘤的治療方法不斷推陳出新，然而死亡率卻仍舊居高不下，治療失敗的一個(gè)重要原因便是癌細(xì)胞耐藥性的存在。

眾所周知，腫瘤細(xì)胞猶如一顆“種子”，其生長(zhǎng)離不開(kāi)沃土，即腫瘤微環(huán)境。成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最豐富的固有間質(zhì)細(xì)胞成分，在惡性腫瘤治療中起到了舉足輕重的作用。

“巖”是中醫(yī)對(duì)癌癥的描述，祖輩們很早就認(rèn)識(shí)到“質(zhì)硬如石”是惡性腫瘤的重要臨床特征。然而，腫瘤細(xì)胞實(shí)際上并不硬，“質(zhì)硬”是由于腫瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞激活分泌的膠原所致。因此，成纖維細(xì)胞激活是惡性腫瘤的共同特性。

對(duì)準(zhǔn)成纖維細(xì)胞“開(kāi)炮”

反而加速癌癥進(jìn)展

早期研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，這意味著，如果能對(duì)準(zhǔn)成纖維細(xì)胞“開(kāi)炮”，或許能起到遏制腫瘤生長(zhǎng)的效果。

理想如此美好，現(xiàn)實(shí)卻讓科學(xué)家們大跌眼鏡。此前的臨床試驗(yàn)顯示，針對(duì)成纖維細(xì)胞的治療，反而會(huì)加速癌癥病人的病情發(fā)展。

不僅如此，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性，且缺乏有效分群的表面標(biāo)記物，因此導(dǎo)致了身份識(shí)別困難嚴(yán)重，并阻礙了對(duì)不同亞群成纖維細(xì)胞功能的研究以及靶向治療手段的研發(fā)。

成纖維細(xì)胞“兄弟”

本領(lǐng)有強(qiáng)有弱

記者獲悉，宋爾衛(wèi)團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)新研究，率先采用術(shù)前化療作為研究腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的臨床模型，有效規(guī)避了臨床治療手段對(duì)腫瘤生物學(xué)特性的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的術(shù)前穿刺標(biāo)本中成纖維細(xì)胞數(shù)目與日后的術(shù)前化療敏感性無(wú)關(guān)。但是，經(jīng)過(guò)術(shù)前化療后，耐藥標(biāo)本的成纖維細(xì)胞數(shù)目明顯高于敏感標(biāo)本。

以往，科學(xué)家猜想在惡性腫瘤中，不同亞群的成纖維細(xì)胞可能發(fā)揮著不同生物學(xué)功能，換言之，成纖維細(xì)胞“兄弟”的本領(lǐng)有強(qiáng)有弱。而新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了這個(gè)科學(xué)猜想。

在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員將腫瘤標(biāo)本中分離出來(lái)的成纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從耐藥標(biāo)本分離的成纖維細(xì)胞能誘導(dǎo)與其一同培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞耐受化療藥物的打擊，而敏感標(biāo)本分離的成纖維細(xì)胞則不能發(fā)揮這種“誘導(dǎo)”作用。

該研究利用CD10、GPR77這兩個(gè)細(xì)胞膜蛋白鑒定出一個(gè)CD10+GPR77+成纖維細(xì)胞亞群，并發(fā)現(xiàn)這類(lèi)型的成纖維細(xì)胞數(shù)目與乳腺癌及肺癌病人的預(yù)后和化療敏感性相關(guān)。

抗體阻斷治療

明顯增強(qiáng)化療的敏感性

該研究提示，在治療開(kāi)始前檢測(cè)患者腫瘤標(biāo)本中的特異亞群成纖維數(shù)目，也許可以作為預(yù)測(cè)乳腺癌及肺癌病人預(yù)后和化療敏感性的一項(xiàng)有效臨床指標(biāo)，從而能更好地指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

既然特異亞群的成纖維細(xì)胞與乳腺癌和肺癌患者的化療敏感性有如此顯著的相關(guān)性，那么，針對(duì)這群細(xì)胞采取靶向干預(yù)，是否具有治療價(jià)值呢？

為了最大程度地模擬病人的腫瘤微環(huán)境，研究人員采用了病人來(lái)源異質(zhì)瘤（PDX）的動(dòng)物模型，將富含CD10+GPR77+ 成纖維細(xì)胞的人腫瘤標(biāo)本，直接移植到小鼠脂肪墊，然而使用GPR77膜蛋白的阻斷抗體聯(lián)合化療藥物進(jìn)行治療。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抗體阻斷治療能夠顯著增強(qiáng)移植瘤的化療敏感性。該研究為靶向微環(huán)境逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的治療提供了新靶點(diǎn)，具有重要的研究?jī)r(jià)值。（全媒體記者任珊珊 通訊員劉文琴、林偉吟）