該研究成果4月17日在線發(fā)表于國際權威學術期刊《科學進展》(ScienceAdvances)上。

據(jù)介紹，科研人員結合視覺神經(jīng)生物醫(yī)學與創(chuàng)新基因編輯技術，首次通過同源重組修復方法(HDR)在小鼠視網(wǎng)膜非分裂感光細胞中實現(xiàn)精準基因修復，讓視網(wǎng)膜色素變性小鼠重獲部分視覺功能。

視網(wǎng)膜色素變性作為一種常見的遺傳性眼科疾病，其表征為患者視網(wǎng)膜內(nèi)感光細胞逐漸退化。在出生后伴隨著嚴重的夜盲，視覺區(qū)域逐漸減小直至徹底失明。至今尚無治療視網(wǎng)膜色素變性的有效治療手段。

CRISPR-Cas9基因編輯是治療遺傳性疾病的潛在手段之一，其切割基因組之后一般會發(fā)生兩種DNA修復機制：非同源末端連接(NHEJ)和同源重組修復(HDR)。由于HDR可以精準地把錯誤基因根據(jù)模板修復為正確的序列，因此其具有更為優(yōu)秀的治療遺傳性疾病的潛力。直接基因編輯修復受遺傳突變影響器官的成體細胞，可以在定點的恢復受累器官功能的同時又不觸及生殖細胞，是安全有效的基因編輯治療遺傳疾病的策略。然而自然發(fā)生的HDR修復依賴于細胞有絲分裂，對于出生后失去分裂能力的多種體細胞(例如感光細胞)來說，HDR發(fā)生效率極低，難以實現(xiàn)在體基因修復，這成為阻礙CRISPR-Cas9基因編輯技術用于成體體細胞治療遺傳性疾病的關鍵點。

為了解決上述問題，實現(xiàn)HDR同源重組修復對視網(wǎng)膜色素變性等遺傳性疾病的精準治療，薛天教授研究組同仇子龍研究員研究組合作，在CRISPR/Cas9基礎上，創(chuàng)新性引入MS2-RecA復合蛋白系統(tǒng)。通過新型TRED基因編輯方法，成功地實現(xiàn)了TRED矯正非分裂期感光細胞的基因突變，在基因水平、cDNA水平和蛋白水平上，修復了視網(wǎng)膜內(nèi)視桿細胞的視網(wǎng)膜色素變性突變，遏制部分視桿和視錐細胞的退化，修復視網(wǎng)膜色素變性小鼠的部分視覺感光能力。

上述實驗顯示，新型TRED基因編輯方法有效地實現(xiàn)了出生后非分裂細胞的同源重組基因矯正和相關器官功能修復，由于能夠解決非分裂細胞內(nèi)難以進行同源重組修復的限制，TRED有可能廣泛應用于多種人類遺傳疾病的在體治療。