編者按 科學(xué)界每一次公布疑難病癥的最新研究進(jìn)展，都會(huì)成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。人們期待將理論上的方案盡快轉(zhuǎn)化為行之有效的療法和藥物。本期的兩篇稿件，對(duì)近日備受關(guān)注的兩項(xiàng)疑難病癥新進(jìn)展作出了客觀解讀。

我們從未停止攻克人類疑難病癥的腳步，也期待公眾能以科學(xué)理性的視角看待理論與實(shí)踐上的每一次進(jìn)步。

6月17日一早，屠呦呦團(tuán)隊(duì)公布了最新研究進(jìn)展，其中之一是青蒿素有了“新使命”，將對(duì)戰(zhàn)紅斑狼瘡，這一相關(guān)研究的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果謹(jǐn)慎樂(lè)觀。據(jù)媒體報(bào)道，據(jù)前期臨床觀察，青蒿素對(duì)盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。

紅斑狼瘡被稱為“不死的癌癥”，美國(guó)樂(lè)壇小天后賽琳娜·戈麥斯曾因患上紅斑狼瘡而接受腎移植治療。那么，紅斑狼瘡究竟是一種什么樣的疾病，為什么治療困難？有哪些治療方法可以用來(lái)對(duì)抗紅斑狼瘡？青蒿素在治療紅斑狼瘡過(guò)程中，扮演了什么角色？

“不死的癌癥”，或由自身免疫系統(tǒng)引發(fā)

大片的蝴蝶狀紅斑是紅斑狼瘡的典型癥狀，更嚴(yán)重的可能表現(xiàn)為大泡樣皮疹或紫癜樣皮疹，因此經(jīng)常被認(rèn)為是皮膚問(wèn)題。

但這只是表象，因?yàn)槿魏我环N皮疹都可能出現(xiàn)在紅斑狼瘡患者身上。表象背后是更嚴(yán)重的病理變化。大量患者死亡是由于臟器受損和衰竭，這也是為什么小天后塞琳娜會(huì)接受腎移植治療的原因。

“系統(tǒng)性紅斑狼瘡是自身的免疫系統(tǒng)發(fā)生了很大的問(wèn)題。”北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任曾小峰教授表示，免疫系統(tǒng)是身體的“警察”，它的表面有“偵察觸手”，如果看到“外侵”就會(huì)攻擊，但是如果免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題，難以判斷是外侵還是“自己人”的話，就會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生巨大損傷。

在多種紅斑狼瘡中，被稱為“不死的癌癥”的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，一般認(rèn)為它主要是由于體液免疫的B淋巴細(xì)胞反應(yīng)性過(guò)高，促進(jìn)免疫球蛋白、抗白細(xì)胞抗體等分泌細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)抗體和免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物在不同臟器和組織沉積、發(fā)生、發(fā)展，最終導(dǎo)致危及生命。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的真正病因是什么，目前并未有確鑿的科學(xué)依據(jù)，但隨著分子水平的探索，越來(lái)越多微觀層面的線索顯示出來(lái)。例如，今年2月22日《細(xì)胞》雜志發(fā)布我國(guó)科學(xué)家研究成果，發(fā)現(xiàn)環(huán)鳥(niǎo)腺苷酸合成酶（cGAS）通路的異常激活也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡等一類自身免疫疾病的關(guān)鍵致病因素。相信越來(lái)越多與紅斑狼瘡發(fā)病相關(guān)細(xì)胞通路的揭秘會(huì)像“拼圖”一樣慢慢將發(fā)病機(jī)理揭示出來(lái)。

“而盤狀和系統(tǒng)性其實(shí)完全不是一回事。”曾小峰表示，盤狀紅斑狼瘡病發(fā)體表，可視為皮膚病進(jìn)行治療，并沒(méi)有生命危險(xiǎn)。

尚無(wú)特效藥，聯(lián)合治療控制見(jiàn)成效

資料顯示，迄今為止美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療紅斑狼瘡的藥物包括1948年批準(zhǔn)的阿司匹林，1955年批準(zhǔn)的羥基氯喹和糖皮質(zhì)激素。2011年又批準(zhǔn)了新的生物制品藥物貝利木單抗。

從化學(xué)藥物到激素類藥物再到生物制品的抗體類藥物，人們一直在探索治療狼瘡的新型藥物。曾小峰團(tuán)隊(duì)不久前對(duì)第11屆歐洲狼瘡大會(huì)提到的新型藥物進(jìn)行了梳理，目前藥物研究熱點(diǎn)包括抑制B淋巴細(xì)胞激活因子、抑制干擾素途徑、抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的藥物等，聚焦于免疫系統(tǒng)中的不同免疫細(xì)胞的調(diào)控等。

聯(lián)合治療是目前臨床上采用越來(lái)越多的治療方式。曾小峰介紹，例如國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)臨床試驗(yàn)顯示貝利木單抗聯(lián)合常規(guī)治療可改善疾病活動(dòng)度和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并有助于激素減量和節(jié)省醫(yī)療資源。

“通過(guò)聯(lián)合療法的探索，現(xiàn)行的治療方法已經(jīng)大大提高了患者的存活率。目前，5—10年存活率達(dá)到90%左右。”曾小峰說(shuō)。

已研究多年，有效成分是雙氫青蒿素

抗瘧之后，青蒿素的“新使命”是對(duì)抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡這個(gè)目前沒(méi)有特效藥的疾病。

更確切地說(shuō)，完成新使命的有效成分為雙氫青蒿素，也被簡(jiǎn)稱為DHA。承擔(dān)“雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡臨床前研究”項(xiàng)目工作的中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員楊嵐在其題為《雙氫青蒿素及其紅斑狼瘡新適應(yīng)癥研究概述》中寫(xiě)道，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所屠呦呦課題組1972年從中藥青蒿中分離得到青蒿素，1973年用硼氫化鈉還原青蒿素得到了雙氫青蒿素（DHA）。

抗瘧藥氯喹，其同類化合物羥基氯喹被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為紅斑狼瘡治療藥物，目前為臨床治療類風(fēng)濕、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥。受此啟發(fā)，屠呦呦課題組在上世紀(jì)90年代開(kāi)展DHA治療紅斑狼瘡的臨床前研究。資料顯示，團(tuán)隊(duì)以兩種常用的紅斑狼瘡小鼠模型對(duì)DHA進(jìn)行了藥效及其作用機(jī)制研究。

隨后，在完成DHA治療紅斑狼瘡藥效學(xué)和安全性研究的基礎(chǔ)上，1995年至1997年委托北京中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行了雙氫青蒿素片治療對(duì)紅斑狼瘡進(jìn)行了臨床預(yù)試驗(yàn)，以雙氫青蒿素片治療36例系統(tǒng)性紅斑狼瘡9.1周，顯效1例，有效30例，無(wú)效5例；治療37例盤狀紅斑狼瘡，顯效18例，有效18例，無(wú)效1例。

“除7例有胸悶、惡心、胃脘不適感，但可自動(dòng)緩解外，無(wú)其他不良反應(yīng)。”楊嵐表示，雙氫青蒿素片對(duì)各種光敏性紅斑皮損消退效果明顯，對(duì)關(guān)節(jié)痛等全身癥狀及全細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、尿蛋白陽(yáng)性、血沉增快等指標(biāo)均有不同程度的改善，對(duì)同時(shí)服用激素的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，均未增加用量且逐漸減少激素用量時(shí)，病情仍可好轉(zhuǎn)。

“根據(jù)DHA對(duì)紅斑狼瘡新適應(yīng)癥的臨床前藥理毒理和臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，以及其作為抗瘧藥多年的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，我們認(rèn)為雙氫青蒿素具備開(kāi)發(fā)成為新一代治療紅斑狼瘡安全、有效藥物的潛質(zhì)?！睏顛贡硎?，基于雙氫青蒿素所具有的獨(dú)特含過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)不同于現(xiàn)有的紅斑狼瘡治療藥物，進(jìn)一步深入研究和揭示其作用機(jī)制，對(duì)青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的臨床應(yīng)用和新型藥物的開(kāi)發(fā)具有指導(dǎo)意義。

藥品上市尚早，臨床試驗(yàn)才剛起步

據(jù)相關(guān)媒體報(bào)道，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)已獲得臨床試驗(yàn)批件，開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)，項(xiàng)目已于2017年12月公告進(jìn)入臨床二期試驗(yàn)。

實(shí)際上，在藥品經(jīng)過(guò)審批上市之前，應(yīng)經(jīng)過(guò)1期、2期、3期臨床試驗(yàn)階段，分別達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)終點(diǎn)后才提請(qǐng)職能機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。這條“過(guò)關(guān)路”布滿坎坷，有專家統(tǒng)計(jì)，從1期臨床最終走到上市的有效成分僅占10%左右。

“1期是檢驗(yàn)安全性的，多會(huì)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)等相關(guān)研究，了解不同劑量對(duì)人體的影響?！痹》褰榻B，2期開(kāi)始進(jìn)行有效性研究，3期將引入更大規(guī)模的人群進(jìn)行試驗(yàn)，驗(yàn)證藥物的安全、有效性。

從目前的階段看，雙氫青蒿素治療狼瘡的臨床階段研究處于起步階段，未來(lái)還有大量的臨床試驗(yàn)和精確設(shè)計(jì)的研究需要推進(jìn)，離獲批上市還有相當(dāng)?shù)木嚯x。

“目前沒(méi)有特別好的治療藥物，絕大部分的生物制劑都失敗了?！痹》逭f(shuō)。所謂特效藥物的研發(fā)征程仍舊前仆后繼，充滿坎坷。去年8月底，醫(yī)藥巨頭阿斯利康就宣布，其研發(fā)的狼瘡藥物Anifrolumab未能到達(dá)3期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，盡管其在2期臨床研究時(shí)有多個(gè)終點(diǎn)顯示能夠顯著降低狼瘡疾病活動(dòng)。