今天是春節(jié)小長(zhǎng)假后的第一個(gè)工作日，對(duì)不少人來說，憂愁、焦慮、煩躁，也跟著“上崗”了。

這些負(fù)面情緒是怎么找上你的？

近日，國際著名期刊《自然》以同期兩篇研究長(zhǎng)文（Research Article）的形式，在線發(fā)表了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和求是高等研究院胡海嵐團(tuán)隊(duì)有關(guān)抑郁癥的研究。其中一篇就提到，這些悲觀情緒，來自大腦的反獎(jiǎng)勵(lì)中樞。如果這個(gè)悲觀小團(tuán)體高頻刺激大腦神經(jīng)元，就有可能引發(fā)抑郁癥。

但目前針對(duì)精神疾病的大部分用藥，往往需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能起效。胡海嵐團(tuán)隊(duì)還在論文中首次闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新神經(jīng)機(jī)制，并為研發(fā)出既能夠普遍、快速奏效，又沒有副作用的抑郁癥阻斷藥物，奠定了基礎(chǔ)。

大腦里藏著一把“機(jī)關(guān)槍”

還記得電影《頭腦特工隊(duì)》嗎？在每個(gè)人的大腦里，有5個(gè)小人，分別代表五種情緒，由它們來調(diào)節(jié)大腦作出反應(yīng)。

而在現(xiàn)實(shí)中，每個(gè)人的大腦里，有一個(gè)叫韁核神經(jīng)元的東西，位于大腦后側(cè)。

它就是大腦的反獎(jiǎng)勵(lì)中樞——總是看衰人生，是個(gè)悲觀主義的小團(tuán)體，就像5個(gè)小人里的那個(gè)“不高興”。這個(gè)小團(tuán)體里的主要戰(zhàn)斗成員，是我們很熟悉的“憂愁”、“憤怒”和“厭惡”，還有“緊張”、“焦慮”等助攻成員。

它們輪流操控韁核神經(jīng)元的操作臺(tái)，抑制下游的獎(jiǎng)賞中心釋放快樂激素，彼此進(jìn)行著一場(chǎng)拉鋸戰(zhàn)。而它們用到的主要方法是：刺激神經(jīng)元進(jìn)行簇狀放電。

胡海嵐團(tuán)隊(duì)的第一篇論文，首次提到大腦外韁核的一種特殊的放電方式：簇狀放電。這就是悲觀小團(tuán)體用以刺激神經(jīng)元的主要方法——因?yàn)檎Ｇ闆r下，大腦神經(jīng)元會(huì)通過單個(gè)放電，向下游傳遞信息。但如果放電模式變成高頻的簇狀放電，抑郁癥就會(huì)發(fā)生。

胡海嵐團(tuán)隊(duì)養(yǎng)著一只超級(jí)抑郁的大鼠。它不像正常的老鼠，給它吃甜品都不能叫它開心；把它放到水里，它很快會(huì)放棄求生，咕咚沉下去一了百了。

而團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：超級(jí)抑郁大鼠的外側(cè)韁核神經(jīng)元，自發(fā)的簇狀放電活動(dòng)顯著增高。原來“biu biu biu”散彈模式的放電，變成了“biubiubiubiubiu”的機(jī)關(guān)槍模式。

同時(shí)，胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)利用光遺傳技術(shù)誘發(fā)外側(cè)韁核的簇狀放電。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：原本不抑郁的動(dòng)物，也瞬時(shí)表現(xiàn)出多種典型的抑郁行為。

所以，簇狀放電與抑郁癥有直接聯(lián)系。

氯胺酮為什么能打贏抑郁

此次研究的另一個(gè)關(guān)鍵詞，是一種藥物，醫(yī)學(xué)名“氯胺酮”——對(duì)，它就是K粉的主要成分。

大腦中的“機(jī)關(guān)槍”放電，與K粉有什么關(guān)系？

團(tuán)隊(duì)成員是這樣解讀的：

從前，人們把整個(gè)腦子看做是一大缸“水”，由各種比例的溶液調(diào)制而成。人出現(xiàn)負(fù)面情緒，是溶液的比例失調(diào)了，里面的快樂激素少了?；谶@種認(rèn)識(shí)，傳統(tǒng)抑郁癥藥物的設(shè)計(jì)理念是，那就是把快樂的元素——多巴胺，還有能夠讓人一到春天就覺得會(huì)發(fā)生什么的五羥色胺等，滴到這缸“水”里。原理是：缺什么補(bǔ)什么。

但是這類傳統(tǒng)的抗抑郁藥物治療，常常需要用藥數(shù)周至數(shù)月才能開始改善情緒，而且只能治愈30%左右的抑郁癥患者，剩余的70%患者被歸為“難治型抑郁癥患者”。

然而，“機(jī)關(guān)槍”害怕K粉。

胡海嵐團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：外側(cè)韁核的簇狀放電，依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體NMDAR。而K粉，作為NMDAR的阻斷劑，能完全阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電。

抑郁的大老鼠又要上線了：課題組將氯胺酮給藥于抑郁大鼠的外側(cè)韁核，能快速緩解大鼠的多種抑郁癥狀（包括它的“行為絕望”和“快感缺失”）。

近年來，氯胺酮作為新型抗抑郁藥物，由于其快速的抗抑郁作用（在幾小時(shí)內(nèi)改善情緒），以及能夠在很多（高于70%）“難治型抑郁癥患者”中取得療效，被譽(yù)為整個(gè)精神疾病領(lǐng)域近半個(gè)世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)。

打開“小木屋”的那把鑰匙

兩年前，也是這樣的初春時(shí)節(jié)，華東師范大學(xué)政治系青年學(xué)者江緒林自縊身亡。

江教授生前患有抑郁癥。后來他的同事、學(xué)者劉擎為他寫了悼詞，文章里有一個(gè)細(xì)節(jié)講：

“人人的心中都有一個(gè)庭院，這個(gè)庭院是開放的，歡迎很多人來做客。但是庭院中還有一個(gè)小木屋，小木屋的門是緊鎖的，那鎖很難打開，有時(shí)是連環(huán)鎖，有時(shí)甚至是死鎖。庭院是我們出于社會(huì)規(guī)范而展現(xiàn)出的溫暖與友善，那是假山假水，小木屋里關(guān)著的靈魂才是那個(gè)真正的膽怯的自己。”

從科學(xué)機(jī)制上看，當(dāng)一個(gè)人的“小木屋”出現(xiàn)死鎖時(shí)，正是簇狀放電這把機(jī)關(guān)槍在大行肆虐，那么K粉就是那把有效的鑰匙。

但問題是，這把“鑰匙”在全世界大部分地區(qū)被劃作是毒品。

所以胡海嵐團(tuán)隊(duì)開始找別的鑰匙。團(tuán)隊(duì)利用腦片電生理和數(shù)學(xué)建模的方法證明：外側(cè)韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR，還需要神經(jīng)元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道（T-VSCCs）協(xié)同發(fā)揮作用。

令人驚喜的是：在全身或者外側(cè)韁核內(nèi)局部阻斷T-VSCCs，同樣產(chǎn)生了快速的抗抑郁效果。這是另外一把鑰匙！

在同時(shí)發(fā)表的另一篇《自然》論文中，胡海嵐團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探索，發(fā)現(xiàn)了簇狀放電在抑郁癥中增加的秘密，揭示阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Kir4.1鉀離子通道也可能成為第三把鑰匙。

將來，人們有望通過胡海嵐團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，研發(fā)出既能夠普遍、快速奏效，又沒有副作用的抑郁癥阻斷藥物。

胡海嵐也指出，“我們也必須理解， 藥物研發(fā)是一個(gè)工程科學(xué)，和基礎(chǔ)科學(xué)不同，它涉及到藥物的安全性、副作用評(píng)估，化學(xué)基團(tuán)的設(shè)計(jì)優(yōu)化、大量臨床數(shù)據(jù)的采集，這需要時(shí)間。 雖然藥物的研發(fā)道路漫長(zhǎng)，但是，我們已經(jīng)看見了曙光，邁出了第一步?！?章咪佳)