“有一天晚上我下班回家，媽媽正坐在客廳里，她溫柔慈愛地問我，‘你是誰？’我瞬間哽咽———雖然對媽媽患上阿爾茨海默病已有心理準(zhǔn)備，卻不曾想到媽媽腦海里的橡皮擦，不到一年時間就已經(jīng)把我擦掉?！?019年12月29日，在我國原研新藥“九期一”全球戰(zhàn)略發(fā)布會的現(xiàn)場，一位阿爾茨海默病患者的家屬陳海（化名）與記者講述了媽媽患病的故事。

這場由中科院上海藥物所主辦的戰(zhàn)略發(fā)布會，承載了與陳海媽媽一樣患病的眾多患者和家屬的期待。而“九期一”，正是由中國科學(xué)家原創(chuàng)、中國企業(yè)上海綠谷制藥投入、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的治療阿爾茨海默病的新藥。從發(fā)布會當(dāng)天開始，患者可憑醫(yī)生處方，在全國各大專業(yè)藥房（DTP藥房）購買“九期一”。

22年，成就一件大事

在戰(zhàn)略發(fā)布會舉辦一個多月前的11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了“九期一”作為國家1類新藥上市，“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能”。

值得一提的是，“九期一”從新藥上市申請受理到獲批不到1年，這也是國家藥品審評審批制度改革后，通過優(yōu)先審評審批通道獲批的第一個神經(jīng)精神類中國原研藥物，為全球阿爾茨海默病患者提供了“中國處方”。

歷時22年研發(fā)，“九期一”終于久久功成。

僅在臨床試驗階段，就先后有1199例中國受試者分別參加了“九期一”的1、2、3期臨床試驗研究。其中3期臨床試驗由北京協(xié)和醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心牽頭組織的全國34家三級甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個長達9個月的純安慰劑對照研究。臨床試驗結(jié)果顯示，“九期一”有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者的認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

“在研發(fā)過程中，‘九期一’還得到了國家‘863計劃’、國家自然科學(xué)基金、國家‘973計劃’‘重大新藥創(chuàng)制’國家科技重大專項，以及中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（A類）、上海市科技計劃等項目的資助?！敝锌圃荷虾Ｋ幬锼L李佳介紹。

這些資助，也反映出我國醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的科研項目，瞄準(zhǔn)民生痛點———

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）是發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等。

《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，全球每3秒鐘就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生。目前，全球至少有5000萬癡呆患者，其中60%~70%為阿爾茨海默病，預(yù)計2050年這個數(shù)字將達到1.52億。在我國，目前約有1000萬阿爾茨海默病患者，預(yù)計到2050年患病人數(shù)將超過4000萬，比加拿大的總?cè)丝谶€要多?？焖僭鲩L的老齡人口和沉重的照護負(fù)擔(dān)，是當(dāng)下社會不得不面對的緊迫問題。

“目前，阿爾茨海默病還是個世界醫(yī)學(xué)難題，中國能在這個領(lǐng)域占有一席之地并取得原創(chuàng)性成果，非常難能可貴。”在戰(zhàn)略發(fā)布會上，中華醫(yī)學(xué)會副會長、中國工程院院士楊寶峰直言不諱。

全球多中心研究正式啟動

“‘九期一’有條件獲批上市，是中國醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展過程中具有重要指標(biāo)性意義的事件，是我國實施創(chuàng)新驅(qū)動國家戰(zhàn)略和國家新藥重大專項的標(biāo)志性成果，是我國醫(yī)藥創(chuàng)新從跟隨走向并跑，并向領(lǐng)跑奮進的典型代表。”戰(zhàn)略發(fā)布會上，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會會長宋瑞霖的致辭擲地有聲。

因為是有條件批準(zhǔn)，“九期一”的上市，也面臨著一些質(zhì)疑。

對此，十二屆全國政協(xié)委員、國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項技術(shù)副總師、中科院院士陳凱先表示：“‘九期一’研發(fā)成功的經(jīng)驗，可以概括為創(chuàng)新的藥物研發(fā)途徑、創(chuàng)新的疾病發(fā)病機理認(rèn)識、創(chuàng)新的藥物類型，這些都給我國新藥研發(fā)提供了寶貴的啟示。面對質(zhì)疑，我們要以更加開放的心態(tài)，勇于接納不同科學(xué)觀點、善于交流和共同探討疾病機理和新藥研發(fā)的科學(xué)問題，營造百家爭鳴、繁榮學(xué)術(shù)、推動創(chuàng)新的良好氛圍?！?/p>

據(jù)“九期一”研究團隊介紹，很長時間里大多數(shù)阿爾茨海默病藥物的開發(fā)，都專注于靶向患者大腦中形成的β-淀粉樣斑塊，這些斑塊被認(rèn)為會干擾神經(jīng)信號傳導(dǎo)。但是，鑒于眾多靶向淀粉樣蛋白藥物在臨床試驗中失敗，越來越多的研究者開始探索其他策略。

“九期一”就是應(yīng)用其他策略而探索的成果。該藥以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。臨床前作用機制表明，“九期一”通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。

在美國阿爾茨海默病協(xié)會期刊《阿爾茨海默病和癡呆癥》主編查文·哈恰圖良（ZavenKhachaturian）看來，“‘九期一’探索了一種新機制。一旦我們深入了解了這種作用方式，我們或許將能夠利用這些知識，通過合理的藥物設(shè)計，生產(chǎn)出更有效的化合物來作用于這一靶標(biāo)?！?/p>

與“九期一”在中國上市同步，上海綠谷制藥宣布，未來擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實世界研究、國際多中心3期臨床研究“綠色記憶”項目、擴大適應(yīng)證研究和機制深入研究等。

其中，國際多中心3期臨床研究，將由美國阿爾茨海默病協(xié)會終身成就獎（2018）獲得者、美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心盧魯沃腦健康中心主任教授杰弗里·卡明斯（JeffreyCummings）領(lǐng)銜主導(dǎo)并擔(dān)任首席科學(xué)家。該項目將以超過2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為對象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區(qū)的200個臨床中心開展12個月的雙盲試驗和6個月的開放試驗，以進一步深入驗證“九期一”的臨床價值。綠谷還表示，他們計劃2024年完成國際多中心臨床試驗，爭取在2025年完成新藥全球注冊申報。

“自阿爾茨海默病被發(fā)現(xiàn)100多年來，全球用于臨床治療的藥物只有幾款，且都療效不甚理想?；颊呒毙枰环N可以改變阿爾茨海默病疾病進程的療法，‘九期一’的全球計劃，或?qū)槿澜鐢?shù)以千萬計的患者創(chuàng)造希望?！辈稍L最后，美國加快治愈/治療阿爾茨海默病聯(lián)盟主席、老齡化研究聯(lián)盟首席執(zhí)行官蘇珊·佩欣（SuePeschin）向記者表示。