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人體免疫力如何對抗病毒

2020年02月27日 19:54 | 來源:光明日報
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人類的歷史是一部與疾病包括病毒斗爭的歷史,遠的例如天花病毒,近的包括脊髓灰質(zhì)炎病毒,我們?nèi)祟惗甲罱K戰(zhàn)勝了這些極其可怕的病毒。在此過程中,人類的免疫系統(tǒng)也在不斷進化,變得越來越強大。

在對付新冠病毒方面,除了科學的對癥治療之外,人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮著怎樣的作用?

1. 相同病毒與多種抗體生成

就本次新型冠狀病毒而言,大多數(shù)個體接觸到病毒后,并無癥狀或僅出現(xiàn)輕微癥狀,有的出現(xiàn)發(fā)熱胸悶等癥狀,經(jīng)一段時間后自行好轉(zhuǎn);但是對于免疫功能不強或者低下者,病毒感染卻是一場嚴峻考驗。

截至目前,新型冠狀病毒感染已導致很多人出現(xiàn)感染性肺炎。無論是政府部門、科研團隊還是普通民眾,大家都在期盼抗體藥物的出現(xiàn),而從SARS期間直接收集痊愈患者的血清治療重癥患者的實踐,直接折射出抗體對于治療此類感染疾病的重要性。

誠然,抗體是機體對抗病毒感染最重要的武器之一,針對病毒的中和性抗體(英文名稱neutralizing antibody)一旦產(chǎn)生,不但量大而且持久,從而高度有效地阻斷病毒進入細胞內(nèi),而病毒不能進入細胞,就不能繁殖、擴增,細胞外的病毒就會逐漸自身分解,抗體神奇之處也就在于此。

如果將滅活的病毒顆粒直接注射體內(nèi),引發(fā)機體產(chǎn)生針對病毒的抗體,這便是傳統(tǒng)的疫苗,產(chǎn)生預防接種的效果,當前新冠病毒的疫苗研發(fā),也是遵循這一基本原理。

然而,只要機體產(chǎn)生出抗體,就能控制住病毒,這種想法可能僅僅是一種錯覺,真實情況遠非如此,有些抗體甚至可以促進新冠肺炎發(fā)展。那么,這是危言聳聽,還是具有科學道理?一個事實是,許多新冠肺炎重癥患者體內(nèi)先前抗體已產(chǎn)生,為什么這些抗體不能控制住病毒?這是由于抗體的復雜性所導致。

機體有20種氨基酸,化學共價鍵將一個一個的氨基酸連接在一起,形成長鏈,這就是通常所說的蛋白質(zhì)??贵w是一種蛋白質(zhì)分子,呈現(xiàn)樹杈樣Y字結(jié)構(gòu),樹杈部分識別、結(jié)合抗原(通常是異己的蛋白質(zhì))。自然界存在各種各樣的異己蛋白質(zhì),抗體要識別它們,其樹杈部分也相應是各種各樣的(生物學上稱樹杈部分為抗體的可變區(qū)),乃至形成各種各樣的抗體,但這些不同的抗體的樹干部分基本是相同的(生物學上稱之為抗體的恒定區(qū))。

新型冠狀病毒的核酸物質(zhì)RNA位于核心,被核衣殼蛋白包裹,再外面是一層包膜,包膜上有spike蛋白(放大后形狀類似釘子)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了這些維持病毒結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)外,病毒的核酸遺傳物質(zhì)還可以指導不參與病毒結(jié)構(gòu)的其他病毒蛋白的生成(這些病毒蛋白質(zhì)存在于被感染的細胞中,不存在于病毒顆粒中)。所有這些病毒蛋白質(zhì)都是異己的蛋白質(zhì),對于任何一種異己的蛋白質(zhì),機體都有可能產(chǎn)生專門針對它的抗體。因此,新型冠狀病毒感染人群,個體體內(nèi)可以產(chǎn)生多種不同的針對病毒的抗體。

2. 部分抗體缺乏抗病毒效應

既然機體產(chǎn)生了針對病毒的多種抗體,那么每種抗體是否都發(fā)揮抗病毒的保護作用?答案是否定的。

抗體要發(fā)揮抗病毒的作用,前提條件是抗體要識別并結(jié)合病毒顆粒。但是,非結(jié)構(gòu)的病毒蛋白不存在于病毒顆粒中(存在于被感染的細胞內(nèi)),因此,針對這一大類病毒蛋白質(zhì)的抗體,其實是沒有抗病毒作用的。

那么,抗體針對存在病毒顆粒中的蛋白質(zhì)(所謂針對,通俗講就是一個蘿卜一個坑,這種抗體特異性地結(jié)合這種蛋白質(zhì)),是否就有抗病毒作用?答案是,只有針對病毒表面蛋白質(zhì)的抗體才可能產(chǎn)生抗病毒的效果。

新型冠狀病毒表面是一層包膜,針對包膜里面的病毒蛋白質(zhì),抗體無法接觸到,因此,這部分抗體也不具有抗病毒的效應。

總之,病毒顆粒感染機體后,體內(nèi)可產(chǎn)生針對病毒蛋白質(zhì)的多種不同的抗體,但大多數(shù)抗體其實沒有抗病毒的作用,只有識別病毒顆粒表面蛋白質(zhì)的抗體,才可能有抗病毒作用。

3. 有效抗體抗病毒的作用方式

識別病毒顆粒表面蛋白質(zhì)的抗體,能夠產(chǎn)生抗病毒作用,那么這些抗體發(fā)揮作用的途徑又是如何?

冠狀病毒顆粒致病是通過病毒顆粒表面spike蛋白(釘子蛋白)與肺部上皮細胞表面的一種稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)的蛋白質(zhì)結(jié)合,ACE2隨后發(fā)生形狀結(jié)構(gòu)的變化,導致病毒進入細胞內(nèi),并利用細胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂類分子,通過化學反應合成新的病毒顆粒,這些新的病毒顆粒釋放到細胞外,利用同樣的方式,感染周圍正常的細胞。針對spike蛋白的抗體,結(jié)合病毒顆粒表面的spike蛋白,阻斷spike蛋白與ACE2的結(jié)合,這也就阻斷了病毒進入細胞。這種針對spike蛋白的抗體,就是所謂的中和性抗體。中和性抗體通過阻止病毒入侵細胞,而發(fā)揮保護作用,是抗體發(fā)揮抗病毒效應的主要力量。冠狀病毒表面還有包膜蛋白以及膜蛋白,但是這兩種蛋白質(zhì)可能并不介導病毒進入細胞,因此,抗體與包膜蛋白或者膜蛋白結(jié)合,可能不影響病毒進入細胞,但是如果這種結(jié)合影響到spike蛋白的構(gòu)象(三維空間結(jié)構(gòu)),使得spike蛋白與ACE2不能很好結(jié)合,則可以妨礙病毒進入細胞(這種情況的可能性偏低)。針對包膜蛋白或者膜蛋白的抗體,其與病毒表面的相應蛋白結(jié)合后,即便不影響spike蛋白介導病毒進入肺上皮細胞,但是卻可以介導機體免疫細胞對病毒顆粒的吞噬。這是由于吞噬細胞表面有特定的蛋白質(zhì)(稱為Fc受體),能夠識別抗體的樹干部分,即恒定區(qū)。這樣抗體,通過其可變區(qū)與病毒結(jié)合,通過其恒定區(qū)與吞噬細胞結(jié)合,從而大大促進了吞噬細胞對病毒顆粒的吞噬,而被吞噬的病毒在吞噬細胞內(nèi)被分解清除。

綜上,抗體發(fā)揮作用的途徑分為兩類:中和性表面抗體與病毒結(jié)合阻止病毒進入細胞(御敵于國門外);非中和性表面抗體與病毒結(jié)合,介導免疫細胞吞噬、清除病毒(殺敵于國門內(nèi))。

4. 抗體抗病毒不利的方面

非中和性表面抗體與病毒結(jié)合,介導免疫細胞吞噬,這種免疫細胞主要就是巨噬細胞(人體內(nèi)專職的吞噬細胞)。巨噬細胞將病毒吞入后,病毒顆粒被包裹在一種稱為內(nèi)吞體的囊泡里面,隨后內(nèi)吞體離開細胞表面向細胞中心移動,在此過程中與一種稱為溶酶體的囊泡融合,而溶酶體內(nèi)含有各種各樣的水解酶,能夠水解病毒,從而消滅了病毒。

但在免疫系統(tǒng)進化出這樣一種抗病毒的機制的同時,病毒也在進化,在利用一切手段逃過吞噬殺傷。其中一種機制是,在內(nèi)吞體與溶酶體融合之前,病毒就逃離內(nèi)吞體。如何逃離呢?內(nèi)吞體包裹病毒后,內(nèi)吞體囊腔內(nèi)液體逐漸酸化(pH值降低),病毒可以借助酸化而脫去最外層的包膜,裸露出病毒核酸,并順勢將病毒核酸從內(nèi)吞體中轉(zhuǎn)運至細胞漿中,在細胞漿中病毒核酸可以進行復制,形成新的病毒顆粒并被釋放至細胞外。這樣,病毒借助表面抗體,將免疫細胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴《镜闹虚g體,以逃逸免疫殺傷。

病毒在巨噬細胞的胞內(nèi)擴增可能還不是最糟糕的事情,更壞的是,病毒有可能通過巨噬細胞,促進炎癥風暴。

新型冠狀病毒對肺部細胞的損傷,一般不會直接導致病人的死亡,導致病人死亡的主要原因是非特異性的免疫細胞過度激活,釋放出大量促炎因子,典型如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等,形成所謂的細胞因子風暴,學名為細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)。CRS的病理損傷主要表現(xiàn)在毛細血管。毛細血管管壁是由單層血管內(nèi)皮細胞排列而成,內(nèi)皮細胞之間縫隙小的僅1-2納米,大的也只是5-8納米,這是由于內(nèi)皮細胞與內(nèi)皮細胞相接壤部分,其表面均有眾多的連接蛋白,彼此緊密連接,從而導致如此小的縫隙。但是上述的促炎因子作用于肺組織的毛細血管內(nèi)皮細胞,使得內(nèi)皮細胞表面不再表達或者大大降低連接蛋白的數(shù)量,這樣內(nèi)皮細胞間的縫隙,一下子變得非常大,毛細血管內(nèi)的血液就從增大的縫隙間流出,填充肺泡,這就是炎癥風暴。

那么,引發(fā)炎癥風暴的細胞因子究竟是由什么樣的免疫細胞所釋放?巨噬細胞是罪魁禍首。巨噬細胞是機體重要的一線防御細胞,數(shù)量眾多。病毒感染巨噬細胞,能夠迅速激活巨噬細胞,誘導巨噬細胞釋放促炎因子,但當病毒在巨噬細胞內(nèi)大量繁殖時,巨噬細胞的激活就格外強烈,能夠釋放超量的促炎因子,引發(fā)細胞因子風暴。

5. 非中和性表面抗體的效果取決于時相

既然病毒在巨噬細胞中繁殖,存在給機體帶來巨大危害的風險,那么非中和表面抗體是不是完全不好呢?答案也不是,取決于時相。

在病毒感染的早期階段,巨噬細胞各方面功能完好,吞噬抗體介導的病毒,更多的是在溶酶體中將其水解,即便有部分病毒逃逸至胞漿,巨噬細胞啟動的干擾素信號通路,也能夠有效抑制病毒的復制和擴增。在病毒感染的中后期,巨噬細胞不僅感受病毒的信號,而且感受各種細胞因子的信號,巨噬細胞的功能出現(xiàn)變化,病毒則利用可乘之機,一方面逃逸至胞漿;另一方面大量擴增,而大量擴增的病毒數(shù)量,反過來迫使巨噬細胞被強烈激活,進而釋放超量的促炎因子,造成對肺組織的損傷。

因此,針對病毒表面蛋白,中和抗體總是通過阻止病毒進入肺上皮細胞,而發(fā)揮保護作用,但是非中和抗體主要是介導病毒進入巨噬細胞,在早期階段發(fā)揮抗病毒作用,但在中后期可能主要是導致肺部免疫損傷。

6. 機體清除病毒最終依靠T細胞

中和抗體是御病毒于細胞之外,但對于已進入細胞內(nèi)的病毒是無能為力的,同時,中和抗體也只能是大部分阻止病毒入侵細胞,仍會有小部分或者一部分病毒進入細胞內(nèi)。對于躲藏在細胞內(nèi)的病毒,其最終的殺滅依賴于人體內(nèi)的T細胞。病毒在肺上皮細胞內(nèi),會將病毒蛋白的信息表達在被感染的細胞表面,而T細胞則能夠識別被感染細胞表面的病毒蛋白信息,從而對被感染的細胞發(fā)動攻擊,并將其殺滅,其結(jié)局是被感染的細胞死亡,躲藏在其內(nèi)的病毒也遭受被降解的命運。因此,即便是中和抗體,其也不是萬能的,但它卻能很好地掃除障礙,讓T細胞發(fā)揮最后的臨門一腳。

總之,對于新冠肺炎,太多希望寄托于抗體,但抗體并非一般理解的那樣簡單,即機體只要有了抗體就能夠?qū)⒉《厩宄?。對于抗體的復雜性,甚至對疾病加重的一面,我們需要有足夠的認識。同時,這對于疫苗研發(fā)也有重要的指導意義,因為接種疫苗目的是讓機體產(chǎn)生抗體,其實是要產(chǎn)生針對病毒顆粒表面蛋白的中和抗體。將疫苗接種機體,產(chǎn)生抗體很容易,但是要產(chǎn)生這種保護性中和抗體卻很不容易,這給疫苗研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn),我們應持謹慎的態(tài)度,開展深入細致的工作。如果大家明白了機體免疫系統(tǒng)對人體的保護機制,明白了我們可以通過生活和飲食方式改善免疫,我們就可以減少新型病毒帶來的恐懼和無力感。我們堅信,人類的免疫系統(tǒng)將再次證明,它是消滅邪惡病毒。(作者:黃波,系中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院免疫系教授、中國免疫學會副理事長)


編輯:劉暢

關(guān)鍵詞:病毒 抗體 細胞 表面 抗病毒

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