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拿下諾獎的“細(xì)胞自噬”有啥用

2016年10月21日 11:09 | 來源:北京日報
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2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予日本科學(xué)家大隅良典,因為他發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬的機制。細(xì)胞自噬是什么?在進(jìn)一步揭示生命奧秘方面究竟有何作用?

細(xì)胞懂得“自我救贖”

細(xì)胞自噬機制,對于生物、醫(yī)學(xué)圈之外的人們來說,可能是一個相對陌生的名詞。

自噬,字面意思就是“將自己吃掉”。不過,細(xì)胞自噬可不是簡單的細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡。細(xì)胞自殺是一種不可逆的死亡機制,而細(xì)胞自噬是一種生存機制,兩者不可相提并論。前者是細(xì)胞自身遭遇巨大傷害后的自我放棄,保護其他細(xì)胞免于傷害。后者是細(xì)胞在逆境中通過消化一些自身多余東西進(jìn)而自救的一種措施,旨在維持基本生命活動,更形象地說,這是一種細(xì)胞的“自我救贖”。

細(xì)胞自噬已經(jīng)被研究了50多年,最早研究細(xì)胞自噬并提出這一概念的是比利時的科學(xué)家杜夫。他在20世紀(jì)50年代通過電子顯微鏡觀察細(xì)胞的內(nèi)部情況時,發(fā)現(xiàn)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞器,其功能是處理細(xì)胞攝入的營養(yǎng)物質(zhì)并分解較大的顆粒。與此同時,他也發(fā)現(xiàn)了自噬現(xiàn)象,并且在1963年溶酶體國際會議上首先提出了“自噬”的概念。因此,他和他的同事、電子顯微鏡專家克洛德、帕拉迪分享了1974年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

細(xì)胞自噬通常發(fā)生在細(xì)胞或者機體缺乏能量、受到環(huán)境脅迫之時,如在缺乏氨基酸、缺氧的情況下,細(xì)胞里會產(chǎn)生雙層膜結(jié)構(gòu),包裹自己的一部分細(xì)胞質(zhì)運送到溶酶體進(jìn)行降解。自噬的出現(xiàn)是因為細(xì)胞在新陳代謝過程中,會不斷產(chǎn)生受損傷的細(xì)胞器,如受損的線粒體、蛋白質(zhì)聚合體等,這就需要細(xì)胞清理它們。通過自噬作用,組織和細(xì)胞對自身不斷地清理,以保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡,這個作用有點像人用吸塵器清潔衛(wèi)生。細(xì)胞自噬,是把細(xì)胞內(nèi)“壞掉”的一些成分進(jìn)行“清道夫”式的清除,是細(xì)胞內(nèi)一些成分和結(jié)構(gòu)更新的正常途徑。

細(xì)胞自噬與細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡有相似處,也相輔相成,二者共用相同的刺激因素和調(diào)節(jié)蛋白,但是誘發(fā)閾值和門檻不同,它們之間是如何轉(zhuǎn)換和協(xié)調(diào)的目前還不清楚。細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬是細(xì)胞生物學(xué)最熱門的研究領(lǐng)域。細(xì)胞凋亡機理的研究結(jié)果已經(jīng)獲得2002年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。自噬機制就好比是細(xì)胞自身凈化和實現(xiàn)自動環(huán)保的一條運輸線,它將細(xì)胞內(nèi)代謝廢物以及一些過期無用或有損傷的細(xì)胞零件,裝到其獨特的運輸工具——自噬小體中,然后沿著特定路線送到“垃圾加工廠”——溶酶體中進(jìn)行回收和廢物再利用。自噬機制還能在細(xì)胞能量匱乏時開啟緊急運輸通道,以供應(yīng)能量。因此,自噬機制是細(xì)胞內(nèi)龐大運輸網(wǎng)絡(luò)體系中非常重要的一部分。

為疾病防治打開新思路

在21世紀(jì),自噬已經(jīng)從一個生物學(xué)名詞搖身變?yōu)榉浅V匾纳飳W(xué)領(lǐng)域。大量研究證明,細(xì)胞自噬與許多疾病、衰老和生命現(xiàn)象相關(guān),不少先前不得其解的疑難雜病,都因為自噬研究的進(jìn)展獲得了嶄新的認(rèn)識與防治思路。

自噬與癌癥

自噬在治療癌癥方面有很大前景。美國芝加哥大學(xué)的研究人員最近發(fā)現(xiàn),抑制細(xì)胞的自噬過程能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞遷移和動物腫瘤模型中的乳腺癌轉(zhuǎn)移。自噬是高度轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞運動和侵襲所必須的一個生物學(xué)過程,抑制自噬或許是臨床上阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的一個有效方法。

結(jié)合自噬作用也可以讓藥物(化療)治癌產(chǎn)生更好的效果。美國科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究顯示,腫瘤受到抗癌藥物攻擊時,一些較敏感的細(xì)胞死亡,但另一些有抵抗力的細(xì)胞存活下來。原因在于這些敏感細(xì)胞和抵抗細(xì)胞在自噬凈化過程中表現(xiàn)的能力不同。這提示,在治療癌癥時可根據(jù)不同癌細(xì)胞自噬的機理和過程配以不同藥物,以取得更好療效。

自噬與肥胖

人體內(nèi)存在棕色和白色兩種脂肪,白色脂肪堆積在皮下負(fù)責(zé)儲存多余熱量,棕色脂肪負(fù)責(zé)分解引發(fā)肥胖的白色脂肪,將后者轉(zhuǎn)化成二氧化碳,可阻止肥胖。

美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員最近發(fā)表論文指出,自噬介導(dǎo)的線粒體清除是導(dǎo)致棕色脂肪細(xì)胞向白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的一個關(guān)鍵調(diào)控過程,抑制該過程可以維持棕色脂肪細(xì)胞的形態(tài)和功能,讓白色脂肪細(xì)胞棕色化,找到治療肥胖或減肥的新方法。

自噬與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

人體中的神經(jīng)細(xì)胞能不能長壽,自噬細(xì)胞起到了關(guān)鍵作用。帕金森、阿爾茲海默癥、脊髓硬化導(dǎo)致的肌萎縮等病,都跟神經(jīng)細(xì)胞的不正常死亡有關(guān)。

帕金森病人的腦細(xì)胞里有一種有害的突觸蛋白,積聚到一定程度時自噬機制會停擺。所以在疾病一開始,我們就可以觸發(fā)自噬機制去吃掉這種蛋白,防患于未然。阿爾茲海默癥剛好相反,它需要抑制自噬機制。阿爾茲海默癥患者腦細(xì)胞的自噬過于活躍,想要吃掉β-淀粉樣蛋白,逐步損傷腦細(xì)胞。抑制了自噬機制后,可減緩阿爾茲海默癥的發(fā)展。

自噬與肺結(jié)核

病毒和細(xì)菌的感染是造成人類疾病與死亡的主要原因,如果這些東西在細(xì)胞膜外面,可用免疫細(xì)胞來對付;如果入侵到細(xì)胞內(nèi)部,那自噬過程能不能保護細(xì)胞呢?

巨噬細(xì)胞是一種特別能吃的免疫細(xì)胞,會把細(xì)菌、病毒吃進(jìn)去,再通過自噬徹底消滅。但是,肺結(jié)核可以抵抗這種自噬,有研究人員嘗試用自噬機制治療肺結(jié)核。劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者就發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有的一些藥比如治療癲癇的立痛定,能夠極大地激活巨噬細(xì)胞的自噬過程。

自噬與延緩衰老

自噬作用可能還決定著人類的壽命。許多疾病的發(fā)病率都會隨年齡增長而升高,這可能是因為年齡增大后自噬作用的效率降低了。最新研究顯示,如果能阻止自噬作用的效率降低,實驗動物體內(nèi)就不會有受損蛋白或細(xì)胞器的累積。

自噬研究還處于基礎(chǔ)階段

2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評選委員會發(fā)布的新聞公報指出,大隅良典的研究成果有助于人類更好地了解細(xì)胞如何實現(xiàn)自身的循環(huán)利用。在適應(yīng)饑餓或應(yīng)對感染等許多生理進(jìn)程中,細(xì)胞自噬機制都有重要意義,大隅良典的發(fā)現(xiàn)為理解這些意義開辟了道路。

大隅良典最早是在1992年發(fā)表了發(fā)現(xiàn)酵母細(xì)胞自噬現(xiàn)象的論文,此后,又在1997年克隆了第一個酵母自噬基因(ATG),命名為Atg1,以及在2000年參與克隆了目前廣泛使用的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3,研究人員目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并克隆了40多個ATG基因。此后,美國研究人員也在細(xì)胞自噬研究中獲得重大發(fā)現(xiàn),貝思·萊文研究小組克隆了第一個哺乳動物自噬基因,命名為Beclin 1,后者實際上是一個抑癌基因,是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的過程來實現(xiàn)抑癌功能。美國密歇根大學(xué)的丹尼爾·克利昂斯基也在酵母模型的自噬研究中獲得重大成果,1996年在研究蛋白從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體的定位過程中,發(fā)現(xiàn)這一過程和細(xì)胞自噬采用了同樣的基因,因而促發(fā)了在后來發(fā)現(xiàn)一系列細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)基因。

如果說大隅良典的研究與其他研究人員有什么區(qū)別,以致諾貝爾獎委員會對其研究青睞有加,就在于他設(shè)計了不同的研究模式,直觀地觀察到細(xì)胞自噬現(xiàn)象和克隆自噬基因,并能合理和圓滿地解釋這一現(xiàn)象。自噬是目前生命科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點,大量研究正在如火如荼地進(jìn)行中,研發(fā)病灶自噬的藥物是科研人員的追求,也是患者苦苦守候的希望。

人們對于生命活動的基本認(rèn)識與疾病防治正在獲得長足進(jìn)展,細(xì)胞自噬的研究前景非常美好。然而,自噬是一個非常復(fù)雜的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象,還有許多有關(guān)自噬的問題,科學(xué)家們并沒有完全了解,自噬現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)研究階段,沒有大量的神藥被制出或者批準(zhǔn)上市。正如現(xiàn)年71歲的大隅良典說:“我自己不能造出良藥,基礎(chǔ)科學(xué)不是為當(dāng)下的社會直接服務(wù)的?!?/p>

編輯:趙彥

關(guān)鍵詞:諾貝爾獎 細(xì)胞自噬 機制

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